各位老师、同仁大家好，我是宁夏人民医院血液科副主任医师李叶琼，新年伊始，万象新生，祝大家新年新气象，鸿运当头，心想事成！今天我跟大家分享一个复杂疑难病例，经过我科的会诊和治疗，病情柳暗花明、明显改善，病人获益！我们随着时间轴一起来寻踪觅迹，找出元凶！
🩸“大夫，我们老爹究竟是怎么了？”
这是来自一双孝顺的姊妹对老父亲的病急切的质问，“我们老父亲害病半年了，这半年一直反复进医院查病看病，但一直不见明显好转，大夫也查不清他得了什么病。”当我收到心脏重症内科的点明会诊后，我见到了病人和内心焦灼的家属，并将一整叠厚厚的病例资料和检查报告递给我。患者是一位76岁男性，半年前无明显诱因出现发热，体温38℃以上，伴有双下肢麻木、无力，于是反复就诊于某三甲医院神经内科，完善神经内科专科检查发现：双下肢周围神经脱髓鞘改变，脑脊液检查正常，外送自身免疫性神经病变相关抗体谱均为阴性，其他自身抗体谱阴性，抗磷脂抗体IgA阳性，未见动静脉血栓形成，感染指标、血培养、呼吸道常见病毒均未见异常。血常规提示中度贫血（血红蛋白81g/L），呈正细胞正色素性。至此，排除了中枢神经病变、自身免疫相关疾病、常见细菌、常见病毒感染，神经科尚未能明确患者周围神经病变、发热原因。
💉鉴于患者中度贫血，是不是造血系统疾病呢？
于是神经内科联系该院血液科会诊，建议患者进一步完善了骨髓穿刺：浆细胞略增多（3%），形态未见异常，未见明显骨髓造血病变异常；但该院未开展未能完善骨髓活检、骨髓细胞流式细胞免疫学检查。骨穿结果并不支持血液肿瘤。并且查贫血三项叶酸、维生素B12不缺乏，铁蛋白明显增高，铁代谢提示铁利用不良，末梢血涂片未见异常细胞。并不支持营养性贫血。查甲状腺功能正常，不支持甲状腺疾病导致贫血。
💉那么会不会是M蛋白相关周围神经损害呢？
M蛋白是由单克隆浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白,血中含有大量的单克隆免疫球蛋白又称为副蛋白血症。临床上，副蛋白血症与周围神经病变关系密切。具有副蛋白血症的部分患者临床表现包括了神经症状，例如下肢感觉异常、抽搐、疼痛或步态不稳；神经系统查体可发现肢端对称性深感觉受累，晚期会有运动神经受累；神经病理检查以脱髓鞘病变为主。尤其是在IgM型副蛋白血症性周围神经病变中，约50%的患者能检测到一种抗髓鞘相关糖蛋白(myelin associatedglycoprotein,MAG)抗体,这种抗体可以和有髓神经纤维表面的MAG相结合，同时激活补体，导致髓鞘产生裂隙，进而脱落，产生周围神经损害症状。
患者IgG明显增高（21g/L），进一步完善了患者的血尿免疫固定电泳、游离轻链检查，结果均为阴性！并不支持M蛋白血症性周围神经病变。
💉是肿瘤导致的贫血吗？
鉴于患者为老年男性，是肿瘤高发人群，有间断发热和贫血，给患者进一步也完善了肿瘤标志物、PET/CT检查，结果均未见明显异常，未提示肿瘤！
🩸“查无可查疑无路，柳暗花明见真凶！”
完善了上述诸多化验和检查，均未能得到明确的病因诊断，疾病已然列入了复杂疑难问题范畴，现在究竟从何种思路考虑呢？
发热待查？贫血待查？周围神经病变原因待查？
患者于某医院神经内科出院后3天，再次因发热、胸闷、双下肢无力就诊我院急诊科，查冠脉狭窄，辗转收入心内科重症监护室，进一步查了双下肢动脉血管多发闭塞。
联系我科点名会诊，在回顾了解了患者既往病史、发病及诊治全过程、实验室检查结果后，我选定了两个进一步排查的方向：慢性活动性EB病毒感染？IgG4相关疾病？
💉慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)
原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发EBV感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为传染性单核细胞增多症（IM）症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。
CAEBV的临床表现多种多样，主要有发热、贫血、血小板减少、肝脾脏肿大、肝功能异常、淋巴结大、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括噬血细胞综合征、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎等。
超 90%的人感染过 EBV，但仅 7% ~ 8% 者合并神经系统症状。EBV 入侵神经系统既可表现为急性起病,也可为慢性病程。急性起病多是由于病毒直接入侵脑膜、脑和脊髓、外周神经多个部位的神经轴索，最常见的疾病是传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis,IM)；慢性病程则是因为 EBV 感染后产生抗原-抗体免疫复合物的沉积，继发炎性反应造成神经脱髓鞘样改变，最常见于成人慢性活动性 EBV 感染(CAEBV)。除 此 之 外，吉 兰-巴 雷 综 合 征 (GuillainBarré syndrome,GBS)患者约 30%者外周血可查出 EBV 抗体，提示 EBV 感染在一定程度上与 GBS 相关。
诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征，2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准>1条即可诊断CAEBV:(1)血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgG>l:640或抗EA-IgG>l:160，VCA/EA-IgA阳性；(2)在感染的组织或外周血中检测出EBER-1阳性细胞;（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于10^2.5拷贝/μg DNA；（4）受累组织中EBV-EBERs原位杂交或EBV-LMPI免疫组化染色阳性；（5）Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA；3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。
于是建议患者完善了EB病毒DNA，结果回报阳性；完善了IgG4检测，结果回报阴性。
自此，考虑病人所患为慢性活动性EB病毒感染？
外周血EB病毒DNA阳性
会诊意见：
🩸“为病人解除病痛，是医患共同的目标！”
“李大夫，我父亲现在感觉状态特别好，腿走路也有力气了！”当收到来自患者女儿的感谢时，我知道我们考虑的方向是对的，治疗有效了！
在与患者女儿充分详细的沟通后，虽然家属拒绝了进一步送检EB病毒感染细胞亚群的检查（B细胞？T细胞？还是NK细胞？该项目费用较高），但同意实验性使用糖皮质激素治疗，在治疗后3天患者的不适症状有了明显地改善，在治疗后5天患者达到出院标准办理了出院，在治疗后2周患者和女儿们到血液科门诊找我复查，看到老人的状态如此之好，血红蛋白已恢复到了99g/L，白细胞和血小板已完全正常，我们大家都很高兴。
“李大夫，老爷子岁数大了，我们也不指望做骨髓移植还是根治治疗，只要老人家能不痛苦，做子女的就很高兴了”。
这应该就是我们医患共同的期望吧！
今天的分享就到这里，非常感谢大家对我们血液科一直以来的关注和支持，“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，祝大家在即将到来的龙腾虎跃，扬眉吐气！
鸣谢：宁夏人民医院临床医学检验诊断中心血液病理组白洁、李芳老师团队以及血液科包慎主任医师长期以来对血液病骨髓病理的指导和贡献。
地址：宁夏银川市金凤区正源北街301号宁夏人民医院住院部11楼18病区血液内科
科室电话：0951-5920272
文稿作者：李叶琼 天津医科大学硕士研究生 副主任医师 长期从事血液病及复杂疑难疾病诊断及治疗工作。