文献与研究
氨是氨基酸和其他含氮化合物代谢的关键中间产物，人体每天会产生约1000mmol的氨。长久以来，氨被视为一种有害的代谢废物，其在体内的名声并不佳。无论是以离子或气态形式存在，氨都能在体内循环。而气态形式的氨甚至可以通过血脑屏障，产生神经毒性，引发各种神经功能障碍，包括震颤、共济失调、癫痫等。
多种组织代谢过程都会产生氨，肠道中由脲酶阳性菌产生的氨尤其值得关注。近年来，越来越多的研究证据显示，肠道微生物的代谢产物可能对大脑功能产生影响。对于氨来说，大脑无法将氨转化为尿素，而是通过星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶将其转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺进一步合成谷氨酸和神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。低谷氨酰胺水平与阿尔茨海默病、颞叶癫痫、重度抑郁症等精神疾病有关。从这个角度看，氨可能具有一些代谢益处？
华中科技大学的陈建国/王芳团队发现，氨可能作为肠脑轴的信号分子，将肠道微生物的氮代谢与宿主的应激易感性联系起来。他们的研究发现，慢性压力会导致雄鼠肠道脲酶阳性菌水平降低，血氨水平下降。低水平的血氨限制了大脑中谷氨酰胺的可用性，这导致小鼠应激易感性增加、产生抑郁样行为。而通过给小鼠补充氯化铵（NH4Cl）可以缓解抑郁小鼠的行为异常。
研究发表在Nature Metabolism上。研究人员首先通过慢性社交失败压力（CSDS）诱导小鼠产生抑郁行为，并对其血氨水平进行测量。结果表明，相较于对照组或适应型小鼠，易感型小鼠的血氨水平明显降低，尤其是结肠组织中的氨水平下降幅度将近40%，而其他组织如肝脏、肌肉等则没有显著差异。同时，易感型小鼠粪便中的氨水平也较低，提示小鼠体内氨水平的变化可能主要源于肠道。
进一步的研究通过16S rRNA测序发现，CSDS暴露导致小鼠肠道微生物组成发生改变。在CSDS暴露10天后，肠道脲酶阳性菌的功能明显下调，产氨能力减弱。而当给小鼠额外口服能产生脲酶活性的嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）后，其血液和粪便中的氨水平得以改善，同时抑郁样行为也得到缓解。
为了进一步探究氨水平与抑郁行为之间的关系，研究人员通过给小鼠灌胃乳果糖（LAC）来减少肠道中氨的产生和吸收，构建了低氨小鼠模型。结果显示，低氨状态下的小鼠大脑谷氨酰胺合成受到影响，与对照组相比，前额叶皮层的谷氨酰胺水平下降了约64%，这与CSDS暴露小鼠的谷氨酰胺变化相似。此外，小鼠前额叶皮层中的γ-氨基丁酸水平下降，而谷氨酸水平没有发生变化，提示氨减少导致了大脑中的谷氨酰胺-γ-氨基丁酸代谢受损。
同时，γ-氨基丁酸的功能也受到影响。全细胞膜片钳实验结果显示，抑制氨-谷氨酰胺途径会影响前额叶皮层中的谷氨酸能和γ-氨基丁酸能。前额叶中γ-氨基丁酸能损伤被认为是抑郁症发生的细胞基础。为小鼠重新建立谷氨酰胺可用性可以逆转CSDS暴露导致的γ-氨基丁酸能缺陷。
那么，直接给小鼠补充氨，是否能够缓解CSCD导致的抑郁样行为呢？实验发现，向CSCD暴露的小鼠腹腔注射NH4Cl（31.25mg/ml）之后，其血氨水平在1小时之内迅速升高，抑郁样行为明显减弱，γ-氨基丁酸能得到逆转。
综上所述，该研究揭示了慢性压力诱导的抑郁症中肠-脑轴的相互作用。应激引起肠道脲酶阳性菌丰度降低，外周氨水平下降，氨平衡的打破减少了星形胶质细胞谷氨酰胺的合成，进而促进了γ-氨基丁酸能功能缺陷。这一发现为理解抑郁症的发病机制提供了新视角，同时也为开发新的抗抑郁药物提供了潜在靶点。
总的来说，研究发现了氨在应对慢性应激时的关键有益作用，为微生物氮代谢和宿主行为之间的联系提供了新的方向，同时也为肠道菌群与抑郁症之间的联系提供了新证据。