注射用白眉蛇毒血凝酶(邦亭)是从长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取纯化的一种蛇毒血凝酶, 是一类丝氨酸蛋白酶,具有精氨酸酯酶活性。多数的分子量在30000~50000Da范围内,分子的平均长度231~238个氨基酸残基左右。其中含有类凝血酶和类凝血激酶。
类凝血激酶①促进凝血酶原激活为凝血酶,在出血部位对血小板有吸附作用,形成止血栓产生凝血效应;②出血部位血小板聚集、释放血小板因子Ⅲ,激发类凝血酶活性,促进出血部位形成凝血酶,产生止血效应。
类凝血酶在结构和功能上与人凝血酶相似,但与凝血酶不同的是 Fib 仅裂解出蛋白肽A,产生纤维蛋白|单体(lm),与 Fib 形成不牢固的聚合体,促使血小板聚集,达到止血作用。由于形成的纤维蛋白凝块不稳定,易被网状内皮系统吞噬及血液清除,故不会产生弥散性血管内凝血。
本品可用于需减少流血或止血的各种医疗情况,如:外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病;也可用来预防出血,如手术前用药,可避免或减少手术部位及手术后出血。
说明书中提到的不良反应主要为过敏反应,其次低剂量使用时发挥促凝作用,大剂量(50-100KU/次)时则具有去纤维蛋白原作用。
但随着白眉蛇毒血凝酶的广泛使用,在常规剂量使用时也不时有导致低纤维蛋白原血症的报道。
魏等[1]报道,较大剂量的血凝酶可能导致手术治疗后颅内肿瘤患者的纤维蛋白原缺乏。Wang[2]等人报告说,在给予血凝酶4-5天后,纤维蛋白原水平显着下降。一项研究报告,结肠息肉切除术后常规使用血凝酶可能导致低纤维蛋白原血症甚至下消化道出血[3]。王等[4]发现血浆纤维蛋白原浓度在血凝酶给药4-5天(每日2-4U)后降低一半。张[4]发现在使用血凝酶的第二天(每天3 IU),凝血参数变得异常,血小板计数明显下降。在11例血液系统疾病患者中,血凝酶给药前后血浆纤维蛋白原水平的比较显示统计学显着降低[6]。
FFP 和冷沉淀通常用于替代低纤维蛋白原血症患者的纤维蛋白原。但有部分病例报道中,尽管连续FFP和冷沉淀物替代,血浆纤维蛋白原水平仍未恢复。却在停止血凝酶给药后,血浆纤维蛋白原水平恢复,无需额外输血。
究其原委,蛇毒类凝血酶作用于血纤维蛋白原Aa链使纤维蛋白原降解为纤维蛋白降解产物(FDP)被网状内皮系统所清除从而降低纤维蛋白原含量这反而会引起抗疑作用副产生出血,可谓是成也萧何,败也萧何!
随着用药时间延长,用药剂量累积,血液中纤维蛋白原进行性下降,,故长期用药可导致累积效应。
因此,1)特殊人群如儿童、肝病病人选药、 用药时需更加谨慎,严格遵照药品说明书适应证和用法用量给药,2)用于外科手术后止血时,建议疗程不超 过 3d,若术后使用超过 3d,需监测 Fib 水平;3) 正常用法用量下连续使用超过 7d,需加强对凝血功能及出血情况的监测,关注有无 ADR 出现,4)使用后如产生低纤维蛋白原血症,要立即停药,增加患者血浆中的 Fib 含量,如输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀(含 Fib)及冻干人纤维蛋白原。
参考文献
1.魏旭, 贾莹, 王晓, 等. 手术切除颅内肿瘤术后纤维蛋白原缺乏的危险因素分析.公共图书馆一号。 2015;10(12):e0144551。 [http://dx.doi.org/10.1371/journal. pone.0144551]。[PMID:26658430]
2.长期使用血凝酶导致低纤维蛋白原血症7例报告及文献复习.中华薛烨薛扎志. 2014;35:50-52.[PMID:24602733]
3.周海斌.结肠息肉切除术后由凝血酶引起的低纤维蛋白原血症。2017年,美国医学杂志;18:291-293.[http://dx.doi.org/10.12659/AJCR.902059]。[PMID:28325889]。
4.王志, 李建强, 曹立军. 长期使用血凝酶导致低纤维肌原血症2014例报告及文献复习.中华薛烨薛扎志. 35;50:52
5.张海燕.凝血酶对老年人凝血因子的影响 上消化道出血患者:病例报告.Curr Drug Saf.2019 14月;3(230): 232
6.Linglong X,Dijiong W.延长的血凝酶agkistrodon halys pallas给药诱导血液系统疾病患者的低纤维蛋白原血症:11例患者的临床分析。Indian J 血红醇输血 2018;34:322–7.