【导言】
即使在如今肺癌精准诊疗发展的今天，化疗仍有其不可或缺的地位，并且在化疗发展的那些年中：新辅助，辅助治疗、维持治疗、联合治疗等理念，对后续靶向和免疫治疗的探索都产生了深远的影响；
一、化疗初登历史舞台
现代化疗开始于十九世纪四十年代二战时期美军的化学武器研究部门重点研究芥子气，并发现了这种芥子气能使人体白细胞数量直线下降。后来，LouisGoodman和AlfredGilman用氮芥治疗淋巴瘤病人，瘤体明显减小，首次证实了肿瘤可以通过化学药物来治疗。
1995年的《英国医学杂志》：“尽管细胞毒化疗已常规应用于SCLC，但其在NSCLC中的应用仍然存在争议 (Remain controversial)”。
当时，应用在NSCLC中的主要为1/2代化疗药物，有一定疗效，但毒性也是“杠杠的”，所以当时使用化疗也是一场患者的“自我博弈”。
二、铂类药物时代的到来
1965年，BarnettRosenberg团队一个偶然的发现：正常的大肠杆菌暴露在铂电极产生的电场中时，出现了是正常长度200到300倍的丝状长链。随后，历时两年这些化合物最终被证实是顺铂或其铂类似物。
后续的研究相继表明，顺铂在抗肿瘤中的良好活性，继而至今，顺铂仍在肺癌诊疗中起着不可忽视的价值。
随后也探索了：浓盐水溶解顺铂可以降低肾毒性，主要原因与增加尿量和尿氯的排泄有关，在药代动力上证实是可行的！
其次，后面陆续出现了：卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂等，各自在不同研究中展示出不同的优势。以卡铂为例，1989年卡铂诞生，卡铂的环丁烷双羧酸离去基团比氯化物更稳定，安全毒性小。
三、三代化疗药物的诞生
为了克服1/2代化疗药物的“低效、高毒”的特性，三代化疗药物主要是为了克服这些问题而研发的。其中代表的有：紫杉醇，多西他赛，白蛋白结合紫杉醇，培美曲塞，吉西他滨等。
化疗药物在晚期NSCLC治疗的应用经历了第一代、第二代、第三代药物的发展，目前第三代化疗药物已成为治疗的一线标准方案。
此后，化疗+铂类的联合治疗成为主流的治疗手段。2004年《美国医学杂志》 “1990年代早期，三代细胞毒化疗药物用于NSCLC治疗，在缓解率和耐受性方面显示出良好的活性”。
四、化疗中不可或缺的分子：紫杉类药物
紫杉醇（Paclitaxel）的研发和商业化是很有意思的故事，这里简单提下：大概是1963年由美国科学家从太平洋岛上的红豆杉植物树皮中提取得到的二萜类化合物，1971年确定这种活性物质的化学结构，命名为紫杉醇，纯品紫杉醇为白色结晶粉末，具有高度的亲脂性，易溶于氯仿、乙醇等有机溶剂，难溶于水。
紫杉醇具有独特的抗肿瘤机制，它主要作用于微管蛋白。微管蛋白是所有真核细胞中构成细胞骨架的成分，也是细胞分裂过程中组成纺锤体的重要成分。紫杉醇通过诱导和稳定微管蛋白聚合并抑制其正常的生理性解聚，使细胞中微管蛋白含量增多。在细胞分裂过程中，微管蛋白的增多会导致纺锤体微管的减少，纺锤丝与纺锤体无法形成，从而使癌症细胞的分裂永远停留在G2和M期，导致其无法复制，最终使其凋亡。
目前主要有四种紫杉类药物：紫杉醇注射液、多西他赛、脂质体紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇。在晚期NSCLC患者的治疗中，起到不可或缺的地位~
在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南中：对于III期不可切和IV期NSCLC患者，紫杉类药物不论是和铂类联合，还是和抗血管或者免疫治疗的联合，仍是指南的I级推荐~
五、化疗新突破：紫杉醇口服溶液
尽管紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇及紫杉醇聚合物胶束已经极大降低了药物增溶剂对患者的毒性反应，但仍需频繁的静脉输注才能保证治疗效果，而口服更容易给药、无创且安全性高，可更好调动了患者的依从性，是优选的给药途径。
由于紫杉醇溶解性差，且胃肠道中存在外排系统（P-糖蛋白过表达），紫杉醇的口服生物利用度很低。而由韩国大化制药股份有限公司与韩国科学技术研究所共同开发的紫杉醇口服溶液（国内产品代号RMX3001；英文商品名：Liporaxel®），其中将紫杉醇溶解于“DH-LASED”（DaeHwa–基于脂质的自乳化药物递送技术，是大化的一项专利技术），破性解决了紫杉醇口服生物利用度低的难题，在不降低疗效的同时，避免了紫杉醇注射剂型毒副反应大的缺点，特别是避免了可能危及患者生命的超敏反应。
紫杉醇口服溶液与传统紫杉醇注射液相比，用药便利，安全性可控，无需预处理，可以更好地减少住院及用药时间。
目前，RMX3001在2016年9月9日作为全球第一个紫杉醇口服剂型被批准在韩国上市，用于晚期或转移性胃癌，或局部复发性胃癌二线治疗。目前临床推荐剂量200mg/m2，每日两次，在每个周期的第1、8和15天服药，治疗3周后停药1周，治疗周期为28天（4周）。
与其他紫杉类药物相比，紫杉醇口服溶液（RMX3001）的临床优势明显，主要集中在：无需特殊的给药设备，无需预处理，给药途径方便、安全性更佳、耐受性更好，且既往研究表明疗效与静脉制剂相当等方面~
此外，紫杉醇口服溶液（RMX3001）在联合治疗方面的的可能性更佳。主要集中在：1、不需与P-gP抑制剂等联合，为联合治疗提供基础；2、与免疫检查点抑制剂可能具有协同作用，紫杉类药物和免疫治疗的联合已在临床广泛应用；3、同为口服剂型的联用用药更为方便；
在肺癌患者中，紫杉醇口服溶液对比其他紫杉类药物有一定的优势，期待其在肺癌患者中的数据早日报道，帮助到更多的肺癌患者~
【未来展望】
创新不一定仅仅局限在“分子式”上的突破，“给药方式”方面的突破也是十分值得肯定的，毕竟患者“活得久”和“活得好”都很重要！
紫杉醇口服溶液的创新，不仅对未来配合“皮下免疫治疗”药物的联合治疗，以及对于驱动基因阳性患者中那部分预后不好的患者（如共存TP53等），“双口服”的模式或能让患者产生更好的生存获益~