新冠病毒（COVID-19）感染后多数患者会出现不同程度的呼吸道症状，轻者不需特殊治疗即可康复，但有些人则不然。除了常见的危险因素外，风湿免疫病患者是COVID-19的高危人群之一。本人复习了近3年来与COVID-19和风湿免疫相关的文献，此COVID-19与风湿免疫病相关简述为个人观点，仅供参考。
一、什么是病毒和病毒感染
典型的病毒是一个由外壳蛋白包裹核酸物质（或DNA或RNA）在内的非生命微生物。它自身缺乏繁殖能力，需要利用有生命的宿主微环境才能进行自身复制。通常，病毒感染宿主后，就会进入宿主细胞、然后在宿主细胞内繁殖并破坏细胞及对宿主造成伤害。艾滋病、新冠、麻疹及水痘，这些对人类造成巨大伤害的罪魁祸首都是病毒（如图1）。
一般来说，对于健康人来说，病毒感染常为自限性的。即：机体的免疫可以抵御或使病毒感染引起的反应控制在一定的限度之内，在临床上无明显表现。然而，有一些病毒在体内免疫平衡的情况下可以持久性存在（如疱疹病毒、EBV、HBV|、HCV、CMV、细小病毒B19、HILV及风疹病毒等）。
这些病毒在机体免疫力下降的时候可以再发而加重原有疾病或激发机体自身免疫反应。此时的临床表现与机体免疫功能状态、进入体内的病毒量（载毒量）、受累器官功能状态和全身伴发病情况相关，从无症状到有症状（轻中重）、甚至死亡。
图1：依次为噬菌体、烟草病毒、腺病毒、流感病毒
二、什么是新冠病毒？
新冠感染（COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的感染所致。依据其外观，COVID-19归属于冠状病毒（Coronavirus），为一单链RNA病毒，具有很强的快速变异和重组能力。世界卫生组织网站记录了COVID-19的几次重大变异（Alpha\beta\gamma\delta\omicron）。
COVID-19属于一种新病毒，任何年龄的人群均普遍易感。到目前为止，全世界受到COVID-19感染的患者已近2亿。
COVID-19主要通过呼吸道（还可以通过消化道）进入体内。新冠病毒进入体内后，其壳蛋白上的刺突蛋白（spike protein）与宿主细胞膜上的肾素血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体结合后通过内吞作用进入宿主细胞内（如图2）。
图2：新冠病毒的生命周期：从与ACE2受体结合后进入到细胞内、在细胞内复制、到被释放而再次进入血液感染其他细胞
三、新冠病毒感染后导致的ACE/ACE2失衡
COVID-19的致病机制比较复杂，涉及到RAS失衡、免疫反应、高炎反应及高凝状态（内皮细胞炎）。
ACE是一种具有生理功能的受体（酶），维持肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的稳定。COVID-19与ACE-受体2结合后将导致ACE2 水平异常（ACE/ACE2失衡）及RAS激活，进而通过四种机制：⑴病毒介导的ACE2下调致ACE2/血管紧张素II/AT1R轴失控而引起大量细胞因子释放；⑵MAs受体（ACE2/MAsR轴）减弱、⑶[des-Arg9]-缓激肽（ACE2/缓激肽B1R/DABK轴）激活、⑷补体系统激活（包括C5a和C5b-9）而呈现出其促炎、促纤维化、促凋亡及促氧化[d] 的出现高炎反应（hyperinflammation）、甚至细胞因子风暴反应（the cytokine storm）（如图3）。
图3：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）：ACE/ACE2失衡病理生理机制阻滞剂的影响
新冠感染后引起的机体免疫反应
COVID-19的糖基化刺突蛋白是诱导宿主免疫反应的主要抗原簇。不同的新冠疫苗均包含有1个以上抗原簇的主要成分而确保其效能。COVID-19可以激活免疫系统的多个环节，包括固有免疫和获得性免疫2方面和急性期、非急性期2个阶段，同样，亦存在较大的个体差异。
固有免疫激活：急性期涉及巨噬细胞和IL-6依赖性通路激活（导致细胞因子风暴及MAS反应）、IFN信号激活（导致免疫反应放大）、影响抗原呈递（MHCI和II表达均下调）；还可以激活Toll-like受体、补体系统、NETs等（如图4）。
获得性免疫激活：涉及体液免疫（包括抗病毒免疫和自身抗体的产生）。COVID-19感染还可以诱导出现多种自身抗体产生，如ANA、抗52 kD SSA/Ro和抗60 kD SSA/Ro抗体、抗磷脂抗体，还有ITP、溶贫的报道[Y]。分子模拟（交叉反应）是最有可能的机制。研究显示：COVID-19刺突糖蛋白的诸多六肽和七肽物质与人体心、肺、血管、凝血和免疫疾病相关的蛋白具有相似性及抗原交叉反应现象。
还涉及到细胞免疫。脾脏的白髓是免疫细胞（T、B淋巴细胞各占50%）集中的部位。研究显示：COVID-19感染可以导致脾脏的白髓萎缩（T、B细胞凋亡）、淋巴滤泡减少、循环中IgM+ IgD+ CD27+ B细胞（记忆B细胞）消减。这些发现可能是COVID-19感染后类似无脾/脾功能低下型严重感染及死亡的原因。
图4：机体对新冠病毒感染的急性炎症和免疫反应
六、新冠病毒相关的高炎反应及凝状态（血管内皮炎）。
固有免疫的激活可以激发诸多细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IFN及趋化因子，尤其是巨噬细胞的激活，后者与宿主的高炎症反应（细胞因子风暴）及组织破坏和器官功能衰竭相关。研究发现：有伴发病的COVID-19感染患者的IL-6较无并发症者高3倍。
Covid-19感染可以出现包括微动静脉栓塞在内的各类血管受累表现，多见于严重COVID-19患者。病毒感染本身、高炎反应等多因素导致的内皮细胞炎（endothelialitis）及高凝状态是其主要原因。有学者认为是免疫性栓塞所致，即：激活的中性粒细胞和单核细胞与血小板和凝血过程相互作用，导致（大中小）血管内血块形成。还有学者认为：以“急性血管窘迫综合征”（Acute Vascular Distress Syndrome，AVDS)来形容较“急性呼吸窘迫综合征” (acute respiratory distress syndrome，ARDS)更为合适（如图5）。
图5：新冠病毒感染后受累器官的内皮细胞炎损伤机制
ACE2广泛存在于人体各类组织和细胞（包括内皮细胞、免疫细胞、神经及脂肪）。
COVID-19的取向性与ACE2表达水平相关。有证据显示ACE2表达>1%的人组织包括下呼吸道2%、肺1%、心>7.5%、回肠30%、远曲肾小管4%、膀胱2.4%。因此，呼吸系统、消化系统（食道、回肠）、心脏、泌尿系统（肾、膀胱）为易受COVID-19感染的高危组织。
新冠病毒的其致病作用与病毒载量及ACE基因多样性相关而呈现个体差异，尤其是已有高危因素者如高血压、糖尿病、心脑血管病、肥胖超重、男性、老年人患者，或许这些人的ACE水平已有异常。
依据不同的机体免疫状态、病毒载量、受累器官功能状态和全身伴发病情况，COVID-19感染后的临床表现多种多样、从无到有（轻中重）、甚至死亡。可分为三个阶段：早期（感染后一周左右），占80%，轻症者可以自发缓解；中期（感染十天左右），占15%，可有中度肺部感染；后期（细胞因子风暴期），占5%，具有高炎、高细胞因子及高凝状态的临床特征，病情较重，预后差（如图6）。
图6：对新冠病毒的易感性及高危器官：红色为高危、灰色为低危；
COVID-19感染的各种临床表现
COVID-19感染的典型表现为呼吸系统症状（不同程度的发热、咳嗽、憋气及各种肺部影像学改变），大家已经众所周知，在此不做赘述。
除呼吸道表现外，一些患者还有肺外器官（如消化道、心脏、神经、肾脏）表现（参表），多见于病情较重及伴高危因素的患者。发病机制多与：病毒直接侵害、高炎反应、微血管病变、缺氧缺血及或基础病血管。临床研究显示：50%以上COVID-19住院患者伴有高危因素（如图7）。
这些临床现象是有可能发生的，但不是必然发生的。本文是在讲专业道理，并不意味着这些现象在某些患者个体的存在，特此说明。因此不必恐慌！
图7：新冠感染肺外表现的可能性
COVID-19与风湿免疫病
COVID-19感染后的情况及其对风湿病病情的影响涉及新发风湿病和原有风湿病病情加重2个方面。
1，COVID-19感染可以激发或新发风湿病。有文献报道者达17种之多[R1]，但均缺乏发生率的统计。半数以上关节炎发生在轻型COVID-19感染、半数以上炎性疾病发生在严重COVID-19感染，其他种类及血管炎病变均少见；SLE及炎性肌病多发生在COVID-19急性期、余多在急性期之后。其发病机制与COVID-19感染相关的（高炎）免疫反应最密切，但不同疾病可能有不同的发病机制参与。有学者提出：这些现象或许以COVID-19感染后激发之前未诊断的自身免疫病解释更为恰当[？]，因为有些表现将在COVID-19缓解后持续存在。
2， COVID-19感染对既往已有风湿病患者的病情影响，文献报道不多。文献可见：基于慢性炎症状态、多器官受累如肺间质病变、激素及免疫抑制剂的治疗及副作用（如激素相关糖尿病），风湿病患者对呼吸道细菌感染和（疱疹）病毒感染的几率增高，亦是潜在的COVID-19感染重症高危人群。总体而言，与非风湿病人群相比，风湿病患者在年龄、伴发病、肥胖等方面的高危因素相似或略高；就个体而言，其易感性及预后的风险与风湿病的类型、疾病活动度和免疫抑制剂的使用有关（如图8）。
这些临床现象是有可能发生的，但不是必然发生的。本文是在讲专业道理，并不意味着这些现象在某些患者个体的存在，特此说明。因此不必恐慌！
图8：可能与新冠感染相关的风湿表现
COVID-19感染应对策略
依据传染病学、病毒学、免疫学、重症医学、康复医学等相关学科特点，在疾病的不同阶段应用相应对策（包括祖国医学）。（如图9）
历时3年，我们似乎已经认知了COVID-19的感染初期表现，但对COVID-19后的远期影响所知甚少。因此，伴风湿病的COVID-19感染患者还需要长期随访。
目前，医学界在治疗新冠病毒感染的药物研发症状紧锣密鼓之中（如图10）。
这是人类对自然现象和自然规律的科学探索的认真态度！战胜新冠病毒感染就在明天！
图10：治疗新冠病毒感染的药物研发之路。
参考文献（略）
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