三代靶向药物奥希替尼等产生耐药的原因有三种：
1、EGFR 依赖性耐药：如 EGFR C797X突变；
2、EGFR 旁路或下游信号通路激活导致的非 EGFR 依赖性耐药：如 MET扩增、RET基因重排等；
3、组织学或表型转化：由肺腺癌向小细胞肺癌转化、上皮-间质转化等。
其中，EGFR C797X是最常见的靶内耐药突变，EGFR C797X耐药突变包括C797S（较常见)和C797G（较罕见).。
既往临床研究发现：
1、当没有T790M突变的情况下，携带EGFR C797S突变对一代和二代EGFR抑制剂敏感；
2、当EGFR C797S突变与T790M突变在不同等位基因（不同染色体）中共存的情况下（反式突变）也对一代和二代EGFR抑制剂敏感；
3、当EGFR C797S突变与T790M突变在相同等位基因（相同染色体）中共存的情况下（顺式突变）将会对一代、二代和三代EGFR抑制剂都耐药，这时候就需要四代EGFR抑制剂（具有抗C797X的活性）来解决这一问题。
目前，针对三代靶向药物耐药后出现C797S突变，临床上尚无任何获批的靶向药物，可以参加临床试验申请相关药物。
HSK40118片是针对三代靶向药耐药后的，海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC 小分子抗肿瘤药物，由靶向EGFR 蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的配体和连接这两个部分的 linker 组成的三联体，拟用于治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌。
1 临床前研究
临床前研究表明，HSK40118在体外对突变型EGFR蛋白具有良好的抑制以及降解活性，对EGFR L858R-T790M双突变、ex19del(或L858R)-T790M-C797S三突变体内移植瘤的生长具有显著的抑制效果，提示HSK40118对3代EGFR-TKI诱导的获得性耐药突变患者将产生显著疗效，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR-TKI导致的EGFR耐药突变问题。
2 临床试验申请
试验题目：
评价HSK40118片在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性以及药代/药效动力学的I期临床研究。
药物名称：HSK40118片
适合患者：已知存在EGFR C797S突变并接受过三代 EGFR抑制剂后耐药的非小细胞肺癌（肺鳞癌、肺腺癌）患者
药物类型：靶向
开展中心：北京、浙江、辽宁、广西、黑龙江、四川、河南、福建、上海、湖南、江苏、河南、湖北、重庆
