神经内科二病区(神经感染与睡眠障碍)
睡眠是一个人必须的生理需求，保障充足的睡眠是保证良好精神状态和精力充沛的必要条件。然而，随着经济的快速发展，人们的生活节奏日益加快，当代人的睡眠质量明显呈现下降趋势，睡眠质量问题已经成为一个公众的社会问题。2023 年发布的《中国睡眠大数据报告》显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，存在睡眠障碍的人数高达5.1亿。持续的睡眠障碍可造成免疫力低下，导致心血管疾病、精神疾病，甚至增加死亡风险的发生。患了失眠症怎么办？需要吃药吗？药物的不良反应大吗？会成瘾吗？治疗失眠，不必谈“药”色变，但需“药”有分寸，专家支招健康睡眠，助你远离"困"扰，让黑夜变得不再可怕。
目前临床上治疗失眠药物主要包括苯二氮䓬类/非苯二氮卓类受体激动剂、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂及有催眠效应的抗抑郁药物等。长期应用上述药物需注意药物使用方法及不良反应，下面简单一一介绍。
一、苯二氮卓类受体激动剂
苯二氮卓类受体激动剂主要通过激活GABA受体发挥药物作用。GABA受体包括A、B、C、D等多种类型，其中，研究最多的是A受体，其又包含α1、α2、α3、α5等多个亚基。BZDs作用于GABAα受体α1亚基，使Cl离子通道开放频率增加，大量Cl离子流入神经元，导致细胞膜超极化，神经元兴奋性下降，发挥镇静催眠作用。同时，BZDs也非选择性作用于α2、α3、α5等其他亚基，这也是其具有较多不良反应的原因。因此，BZDs作为经典老药，虽然有效且便宜，但是有肌肉松弛、认知记忆功能损害等不良反应，且停药可能引起反跳性失眠和撤药反应，并有导致滥用的倾向，长期应用需慎重。
BZDs除了具有一定副作用外，其对睡眠结构也有较大影响：①缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数，增加睡眠时间；②增加NREM N2时间；③减少NREM N3期时间；④减少REM期时间。值得一提的是，NREM N3期和REM期是“核心睡眠”期，因此，服用BZDs后，睡觉的感觉与正常人进入正常睡眠的感觉是不一样的，可能并没有达到自然睡眠的状态，加之其具有肌肉松弛、跌倒风险、认知风险、呼吸抑制、成瘾性等不良反应，临床上应用该药物需遵循小剂量、按需、间断治疗的原则。
注意事项:BZDs禁用于妊娠或哺乳期妇女、肝肾功能损害、重症肌无力、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者及重度通气功能缺损者。
二、非苯二氮卓类受体激动剂
非苯二氮卓类受体激动剂英文字母大多是“Z”开头，因此也被称为Z类药物，临床上，应用较多的药物包括酒石酸唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆等。与苯二氮卓类药物相比，这类药物更加专注地作用于α1亚基，所以肌肉松弛，跌倒风险及认知功能损害风险相对减低！此外，该类药物半衰期较短，一般不产生日间困倦，药物依赖风险也相对减低。
但是，非苯二氮卓类药物对焦虑情绪无明显改善作用，因此对于合并焦虑的失眠患者，其治疗效果欠佳。另外，此类药物半衰期短，起效较快，弊端是夜间易醒，如果老年人吃药后去刷牙、洗脸、上厕所，可能增加摔倒风险。因此服用该类药物时，需嘱咐患者，躺在床上再喝水、吃药会比较安全。
三、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂
褪黑素由松果体产生，以昼夜节律模式释放入血后可调节睡眠-觉醒周期。食欲素则与睡眠觉醒密切相关，具有促觉醒效应，人体内该物质的缺乏会使人犯困，需要使用食欲素激动剂；活跃会使人失眠，特别精神，使用食欲素拮抗剂。因此，褪黑素和食欲素是相互作用的，褪黑素可以启动我们的睡眠，抑制食欲素的释放；食欲素的作用是维持觉醒状态，机体增加食欲素的分泌，会增加摄食行为，减少睡眠行为。
临床上，老年女性更易发生睡眠障碍，原因可能是由于生理原因，褪黑素分泌减少，或者功能低下，又或者节律分泌异常（如白天无日照，晚上灯火通明，违背自然光源节律的情况下，褪黑素分泌也会异常），从而导致睡眠障碍。因此，理论上，褪黑素主要参与调节睡眠觉醒周期，改善时差变化所致睡眠觉醒障碍以及睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性失眠觉醒障碍。
目前，已应用于临床的褪黑素受体激动剂包括雷美尔通，阿戈美拉汀。雷美尔通能够缩短睡眠潜伏期，提高睡眠效率、增加总睡眠时间，同时其呼吸抑制风险低，合并(阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征)OSAS患者也可使用。由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，已被FDA批准用于长期失眠的药物治疗。值得注意的是，该药是主要由CYP1A2代谢，少部分由CYP2C和3A4代谢，因此CYP1A2抑制剂环丙沙星可增加其血药浓度，禁止联合使用。阿戈美拉汀即是褪黑素受体激动剂，也是5-HT2C受体拮抗剂，具有抗抑郁和改善睡眠的双重作用，因此，对于合并抑郁的患者，其更具优势。总之。褪黑素类药物疗效相对较好，副作用小，具有良好的应用前景，但使用过程需要监测患者肝损害情况。
注意事项：褪黑素及阿戈美拉汀 禁用于乙肝病毒携带者/患者、丙肝病毒携带者/患者、肝功能损害患者。服药期间，需定期复查肝功能。
目前国内尚无食欲素受体拮抗剂上市。国外已应用于临床的食欲素受体拮抗剂包括苏沃雷生，莱博雷生等。已知，苏沃雷生可同时阻断食欲素A和食欲素B受体，显著改善入睡及睡眠维持（包括夜间的后三分之一），最常见不良反应为嗜睡及REM期提前。
四、具有镇静作用的抗抑郁药/抗精神病药
情绪不好影响睡眠质量，睡眠质量差，情绪更加不好。也就是说，负性情绪破坏睡眠，睡眠障碍加重负性情绪，互为因果，形成恶性循环。此时，单纯的给予镇静催眠药，治疗效果可能并不好。对于焦虑抑郁合并失眠的患者，通常更推荐抗抑郁药+镇静催眠药联用的治疗方案。
SSRIs中的帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和西酞普兰及SNRIs中的文拉法辛、度洛西汀可能在使用初期会出现降低睡眠效率、缩短快速眼球运动期（REM）睡眠时间、延长REM 睡眠潜伏期，增加觉醒，损害睡眠连续性等，因此建议抑郁患者在早晨服用，避免晚上服药影响睡眠。相反，SSRIs中的氟伏沙明能够改善睡眠，推荐晚上使用。在应用抗抑郁药治疗的开始阶段，联合使用镇静催眠药物有助于尽快改善失眠，提高依从性，随着抗抑郁疗效的显现，失眠症状可逐渐改善。
其他具有镇静作用的抗抑郁药包括米氮平、曲唑酮和部分三环类抗抑郁剂。
NaSSA代表药物米氮平可显著减少睡眠片段化，提高睡眠效率和主观睡眠质量，缩短睡眠潜伏期，对抑郁患者的早醒有一定改善作用。其次，米氮平有性唤醒、改善性欲的作用，可部分改善其它抗焦虑抗抑郁主药所致性功能障碍。
使用米氮平需注意以下副作用:①米氮平具有明显的“宿醉效应”，对于中青年群体，平均需要10到15天，“宿醉效应”会逐渐减弱、消失，对于青少年及老年人群，平均需要25到30天，“宿醉效应”可逐渐减弱、消失；②米氮平可明显增加食欲，体重增加的反应比较常见，介意体重增加、伴有血脂、血糖异常的患者，慎用；对于偏瘦伴有食欲减退的患者，可作为第一辅药选择；③米氮平与常用一线抗焦虑抗抑郁药物联用，是目前比较推崇的临床抗焦虑抗抑郁联合方案。药物整体方案“快慢结合”，可部分减少主药剂量，疗效肯定。但对于有转躁倾向及有轻躁病史的患者，慎用。因为米氮平通过提高NE，本身便有明显的转躁风险，再结合主药的转躁风险，那么最终药源性转躁风险可能会高达40%以上；④米氮平镇静效应明显，可部分影响REM睡眠期，改变正常睡眠结构。
注意事项:米氮平与镇静效应相关的副反应包括四肢软弱无力、头晕、嗜睡等，对于高空作业、司机、正常上课的学生等，慎用。
SARIs的代表药物曲唑酮治疗失眠不良反应主要为嗜睡、头晕、疲乏等，老年人需注意防跌倒。
除了副作用，其具有以下多种优势:①缩短入睡潜伏期、减少夜间觉醒次数、增加夜间睡眠时间，并可增加慢波睡眠、调节睡眠结构；②曲唑酮还可以修复SSRIs导致的睡眠紊乱，可单独使用或作为SSRIs的辅助治疗，盐酸曲唑酮的镇静效应相对于常用的苯二氮卓类药物而言，不改变睡眠REM期，对于梦境体验无明显影响，比较接近正常生理睡眠模式；③由于其无依赖性，宿醉效应”比较轻微，持续时间相对较短，对于中青年，大概需要3到5天，宿醉效应逐渐消退；对于青少年及老年人群，需要7到10天，宿醉效应可逐渐消退。比较适合老年人群小剂量改善夜眠；④盐酸曲唑酮对于体重几乎无明显影响，对于介意体重明显增加的患者，又想尽快“起效”的患者，可考虑小剂量联用。联用后，需要严密观察有无5-HT综合征的迹象及临床表现；⑤对于大多数青少年患者，大都伴有不同程度的焦虑（包含内源性及外源性)，小剂量曲唑酮无明显转躁风险，可小剂量合用，同时改善患者的焦虑状态及夜眠状态；⑥盐酸曲唑酮常见药物副反应有“异常勃起、性欲增加”。鉴于此，临床中常用半量以下作为与抗焦虑抗抑郁一线药物联用，以部分改善主药所致的性欲减退及勃起障碍等性功能障碍。
三环类抗抑郁药如多塞平可显著减少觉醒次数、缩短入睡潜伏期、增加总睡眠时间，且没有明显的后遗效应，可用于以睡眠维持障碍及早醒为主的睡眠障碍的治疗。但三环类抗抑郁药有抗胆碱能等不良反应，并且容易诱发癫痫、出现体位性低血压等，因此通常不作为首选。
喹硫平是一种第二代精神类药物。小剂量喹硫平在临床上也被用于治疗失眠、焦虑和抑郁等症状。在服用非苯二氮卓类药物以及曲唑酮、米氮平效果不明显，或者失眠症状仍加重时，可考虑将既往失眠药物替换为小剂量的喹硫平，尤其是伴有抑郁、焦虑等症状时，服用喹硫平可以同时改善睡眠和焦虑或抑郁症状。另外，喹硫平的抗胆碱能活性非常低。如果服用多塞平等催眠药时出现严重的口干、眼干、便秘等抗胆碱能副作用，且不能耐受时，也可考虑替换服用低剂量喹硫平。
喹硫平是最常见的超处方精神类药物，也就是用于说明书以外的其他症状治疗，特别是用于失眠和焦虑治疗。在美国，在失眠药物处方中，喹硫平仅次于非苯二氮卓类类药物、曲唑酮和苯二氮卓类类药物。喹硫平治疗精神分裂症往往能用到300-600mg/日的剂量，但用于治疗失眠时通常为100mg以下的小剂量。不同人对喹硫平反应不一样，部分只需四分之一片（6.25mg）即可，但部分则需要1到2片（25mg-50mg）才起效。临床观察发现，大约70%的失眠患者服用喹硫平后认为睡眠有显著改善。
喹硫平作用机制复杂。与所有其他第二代精神药物（阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮、奥氮平等）相比，喹硫平对多巴胺D2受体的拮抗作用相当弱。所以喹硫平需要在高剂量下才能增加对多巴胺D2受体的亲和力，发挥抗精神症状的作用。这种低亲和力带来一种好处：服用喹硫平发生锥体外系副作用的可能性较低。
虽然喹硫平改善睡眠的效果显著，但是其临床更多应用于精神类疾病的治疗，加之，其具有诸多潜在的药物不良反应，当用于失眠治疗时需格外慎重。目前，临床上观察到的副作用包括:①服用喹硫平可能引起体重增加、高血糖、高脂血症等代谢紊乱风险；②服用喹硫平可能引起低血压；③服用喹硫平还可能会降低血液中白细胞数量，增加感染风险；④服用喹硫平会增加部分患者的自杀念头；⑤长期服用或高剂量服用喹硫平可能导致严重的运动障碍，比如不受控制的咀嚼、皱眉等运动，并且这些运动障碍可能不可逆转；⑥增加食欲：喹硫平增加食欲的反应与剂量相关，日剂量≤150mg的，约30%患者会有食欲明显增加；日剂量≥150mg，约85%的患者会有食欲明显增加。服用此药者，需要监测心电图、血脂、血糖、体重指数等；⑦喹硫平有明显的剂量相关性的“药源性激越”，对于单纯的焦虑谱系而言，通常在25mg到100mg/日，很可能会出现焦虑、失眠加重的情况。
奥氮平对于焦虑或抑郁患者而言，通常有明显的镇静效应。如果只是单纯的辅助改善夜眠，通常不超过5mg/晚。对于服用奥氮平改善夜眠的患者，平均前3到5天会有明显思睡。约80%的患者，可在3到5天以后，白天思睡的情况明显减少，但白天依然会有“懒散被动”的情况。平均15到20天，约90%的患者，白天思睡的情况可完全消退。
奥氮平同样可以增加食欲，约90%的患者会有食欲增加的反应，对于伴有食欲明显减退的焦虑或抑郁患者，可选择小剂量合用（一般不超过5mg/日）。对于体质偏瘦者，可适当延长合用时间；对于体质偏胖者，尽量缩短联用时间，以免体重明显增加，进而引起代谢综合征：如血脂、血糖异常等。
总结:
目前各大睡眠指南推荐的关于失眠症的首选治疗其实并非药物，而是心理与行为治疗。尤其是在慢性失眠症中，指南推荐的首选治疗是认知行为治疗（CBTI疗法）。在单独进行认知行为治疗无效时，推荐联合认知行为治疗及药物对失眠症进行治疗。
使用药物注意事项:
➤给药原则：使用最低有效剂量、间断给药（每周 3～5 次）、短期用药（一般不超过 3～4 周）、减药缓慢、逐渐减停（每天减掉原药的 25%）
➤失眠症患者药物治疗应首选非苯二氮卓类，如右佐匹克隆，若药物治疗无效，则可更换为短-中效的苯二氮卓类、褪黑素受体激动剂等
➤通常药物治疗持续时间为6-8周，当治疗有效时，药物可逐渐减量至停药，但减药过程中，认知行为治疗应继续。当病情发复时，可能需要重新评估患者睡眠情况
➤ 单独长期使用药物治疗失眠症并非最佳治疗方案
➤ 对于治疗入睡困难，推荐使用短效药；而对于治疗睡眠维持困难，推荐使用中长效药物
➤ 从最小有效剂量用起，避免超过最大推荐剂量使用安眠药
➤ 在使用安眠药时，避免饮酒及同时使用其他镇静剂
➤ 大部分安眠药可抑制呼吸，因此，在具有阻塞性睡眠呼吸暂停和肺泡通气不足患者中，应根据患者情况慎重选择药物
➤ 在老年人人群及具有肝肾功能损害人群中，应根据说明书慎重选择剂量及药物类别
➤ 服用安眠药期间，应定期随访，关注疗效和出现的不良反应，以便及时调整治疗方案
➤给予药物治疗后，要定期评估患者的治疗反应，及时调整药物剂量或类型，个体化治疗
➤对于重症肌无力或者睡眠呼吸暂停的患者应当谨慎给药，尤其是苯二氮卓类，是绝对禁忌，因为有肌松、抑制呼吸的作用
科室简介
南阳市中心医院神经内科二病区是一所集神经系统疾病诊断与治疗、教学与科研、疾病预防与康复、神经内科学相关性疾病的心理治疗与护理一体的专业科室。科室尤以睡眠障碍和感染性神经系统疾病为突出特色，拥有高素质神经病学优秀人才和国内外一流的医疗诊治设备。现有高级职称6人（主任医师3人、副主任医师2人，副主任护师1人），中级职称10人（主治医师4人，主管护师6人）。住院医师4人，均为硕士研究生。
科室开放床位98张，基础设施完善，并设立专业康复室。科室拥有多导睡眠监测、治疗和神经系统感染相应配套诊疗设备，对睡眠障碍及神经系统感染性病变诊断与治疗具有独到之处。
科室主要诊治范围：各种脑血管疾病（TIA、脑梗死、脑出血等）、神经系统感染性疾病（脑炎、脊髓炎等）、头痛、癫痫、痴呆、帕金森病、脊髓病变；周围神经及肌肉疾病等。焦虑症、抑郁症、失眠、脑器质性精神障碍及常见心理疾患。
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