1949年的中国，正是进入历史大转折的时期。吴贻芳，作为著名的教育家和社会活动家，在历史的紧要关头作出了正确的抉择，并成为中华人民共和国成立这一伟大历史性时刻的参与者和见证者。
1949年的元旦，蒋介石发布了“新年文告”，其中隐含着自己引退、政府求和的意思，但只不过是寒蝉一鸣、空留其声罢了，连美国大使司徒雷登也看出了蒋介石仍在推卸责任，中共并不会妥协的。果然，毛泽东通过新华社发表的新年献词——《将革命进行到底》，响亮地提出了“打过长江去，解放全中国"的口号。随着辽沈、平津、淮海战役的决定性胜利，中国人民解放军的胜利势如破竹，分崩离析的国民党政权已处于朝不保夕的境地，朝野上下，人心惶惶，一片乱象。清凉山下的金陵女子文理学院（以下依习惯沿用旧称“金女大”），美丽依旧。这处建于1921年的宫殿式建筑群落，飞檐斗拱，曲径回廊，间以池沼林木，绿地草坪，被称为“东方最美丽的校园"。自1928年起，吴贻芳执掌校务已经20多年，路蓝缕，艰辛备尝，包括全面抗战时期的内迁，保持了弦歌不辍，这是她最为欣慰的。但在战火笼罩下，校园也已无法平静。和当时许多知识分子一样，吴贻芳对局势的急遽变化缺乏心理准备，但国民党的败象，是早有端倪的。担任金女大校长以后，吴贻芳开始走上政治舞台，全面抗战开始以后，她成为国共合作时期民意机构——国民参政会的主席团主席，频频参加各种会议和活动，从中了解的国民党内的派系斗争、相互倾轧、消极腐败，让她这位无党无派的大学校长颇为吃惊。在参政会上，陈嘉庚等人常常慷慨陈词、仗义执言，陈甚至公开表示：中国的希望在延安。尤其是被称为"大炮"的傅斯年对孔祥熙、宋子文家族的猛烈抨击，有理有据，竟然造成了两任行政院长的下台。在美国留学多年，又是一直在所谓“象牙塔”生活的吴贻芳，一开始听到这些贪污腐败的事例，真有些瞠目结舌，听得多了，也促使她思考，这些被抨击甚至被弹劾的官员，都同蒋介石宋美龄他们有着脱不了的干系啊！抗战胜利以后，国民党政府的一些官员到沦陷区接收时，把接收变成“劫收”，大发胜利财，他们的所作所为尽失民心，连许多一直拥护当局的知识界人士也开始灰心丧气。吴贻芳在当时颇受欢迎的政论杂志《观察》上，看到被称为自由派知识分子的储安平宣称，国民党政权正在丧失其原来的支持者："现政权的支持层原是城市市民，包括公务人员、知识分子、工商界人士。现在这批人，没有人对南京政权有好感。”胡适是她的老朋友了，从参加庐山座谈会到哈佛大学成立300周年纪念活动，一直到参加联合国制宪大会，他们都是共同参与，但就是这样一位对蒋介石一直抱有希望的人，也是心灰意冷，牢骚不断。而被称为国民党“文胆”的陈布雷的自杀，给了她心灵重重一击，她印象中的陈布雷是一位清廉自守的文人，如果不是对时局前途绝望，怎么会弃世而去？
作为中国基督教的领袖人物，又是著名的大学校长，她也曾经利用自己的地位和影响，寄望于国共双方能够和平共处，不再兵戎相见，让百姓得以修生养息。就是在这个过程中，她见证了美国朝野包括基督教界对蒋介石和国民党政府从充满希望，到渐次失望直至抛弃的过程。美国一直坚持扶蒋反共、助蒋内战的政策，但随着国民党的溃败，转而又支持所谓“划江而治”，并寻找一些政治力量和代言人，希望以温和的方式来保持自己的利益。1945年年底，美国总统特使马歇尔将军来华“调停”国共内战，国共两党均表示愿意和他合作，吴贻芳也认为这是一次难得又重要的机会，希望美国能够不偏不倚地进行“调停”。吴贻芳作为“中华基督教全国协进会执行委员会”会长，和副会长崔宪祥、梁小初一起，去拜见了马歇尔。马歇尔是个声望卓著的将军，平时低调寡言，他对吴贻芳一行表现出了极大的尊重，耐心听完了他们的陈述，对他们希望和平解决国共内战的想法表示了赞赏，同时，他在交谈中也流露出了无力感。果然，1946年底，马歇尔宣告“调停”失败，回了美国。接着，上海的几位教会领袖委托吴贻芳联系，他们想见见蒋介石或者宋美龄，向他们呼吁和平。大家知道，吴贻芳和蒋介石、宋美龄有着很好的私人关系，而且这种关系延续了许多年。吴贻芳将信息传递后并不见回音，等到宋美龄答应见面时，已是蒋介石颁布“裁乱令”以后。此时此刻，大家都有些尴尬，连作为此行主讲人的孙恩三牧师也只是空话敷衍。出门以后，大家知道和平无望，情绪消沉。吴贻芳他们何尝不知道，在历史的紧要关头，何去何从，又怎么会因为他们的劝喻而改变呢？他们只是宣喻了自己的态度，表达了自己的愿望吧。
直到淮海战役前夕，美国基督教长老会驻南京的代表密尔士一次来看她，他对吴贻芳说，现在看来，蒋介石很难维持下去，应当劝他隐退，请副总统李宗仁出来执政。密尔士的意思非常明白，就是希望吴贻芳去当说客，但吴贻芳知道，自己根本不可能担此重任，她说：又有什么人能够说得动蒋先生呢？见她这么说，密尔士也不好多说什么，说了些闲话，就走了。
密尔士一走，吴哈芳忽然想到，这样的想法，应该是司徒雷登的，这也代表了美国政府对蒋介石的失望，可是，别说劝说，现在就是传递这样的信息，她也是力不能任啊！吴贻芳与司徒雷登交情颇深，在他担任金陵神学院院长和燕京大学校长时，他们接触更多。但和当时许多知名的知识分子一样，吴贻芳也不认为司徒雷登是一个好的外交家，他的书呆子气，使他在担任美国驻华大使时左支右绌，常常露出狼狈之相，吴贻芳因此也对他多了一点理解。1948年，司徒雷登发表希望国共结束内战的声明，被认为是偏袒了蒋介石当局，南京各大学的学生会准备联名抗议，金女大学生会的职员将抗议信送给校长过目。吴贻芳觉得用词太过偏激，便建议金女大学生会另起一稿，单独发表。第二天见报的联名抗议信，金女大学生会“缺席”了，单独发表也是不了了之。
战火如炽，随着平津被解放军围困，国民政府开始了“平津学术教育界知名人士急救计划”，其中包括"各院校馆所行政负责人；政治关系必离者；中央研究院院士；在学术上有贡献并自愿南来者"。正是在南京方面的反复催促下，胡适、陈寅恪、梅贻琦等先后“撤退”到了南京，这在全国学界引起强烈反响，何去何从？成为许多人极为痛苦却又无法回避的紧迫问题。
早在1948年底召开的金女大校董会上，就有人提出，应该考虑将学校迁往台湾。其时，蒋介石退居台湾的用心已经显露，他极为信任的陈诚被派往台湾主持政务，而且不久陈诚就开始招兵买马。迁校是件大事，吴贻芳当然不会贸然行事，她也知道，包括北大、清华，也一直有迁校之议，但最后都是空谈而已，而且金女大还是教会大学。教会大学是历史的产物，它自从建立在中国的土地上后，成为中西文化交融的象征，但也因为它的外来属性和宗教特点，为它蒙上了神秘的色彩，带来许多解读。北伐战争胜利以后，随着教育权的被收回，金女大在注册中，校董会要求保留基督教宣教的坚持被否定，吴贻芳因势利导对办学宗旨进行了新的阐述，爱国和为国家培养人才成为主要目标——这和金女大的校训“厚生”是一致的。金女大在教会大学中，论其规模是小的，但它以高质量和富有特色的办学成果享誉中外，成为一所知名大学，吴贻芳以其出色的治校才能和先进的教育理念，成为在国内外享有盛誉的大学校长。现在，她断断不会去带头迁校的。
在历史的紧要关头，她拒绝了迁校提议，但今后学校怎么办？这是她忧虑烦心的事情。她因此开始研究起中共的政策，当时国统区的知识界，基于对前途的担忧，对中共的政策忽然有了兴趣，毛泽东1941年发表的被列为禁书的《新民主主义论》在暗暗流传，吴贻芳细细琢磨，对“新民主主义""联合政府"等名词似懂非懂，但她明白中共还是要发展文化教育事业的，这让她感到宽慰，但心中仍是隐隐的担心。
1949年1月，华东地区的6所教会大学在上海开会，讨论如何应对汹涌而至的时局变化。最后会议通过三条原则，即坚守宗教信仰自由：学校的行政人事由学校自理：课程和研究由学校自己规定。在时代变革的前夜，教会大学校长们的保全之策，是把教会大学作为一个“独立王国”附丽在宗教之上，希冀在社会动荡中继续延续和生存。新中国成立以后，吴贻芳曾经说过，在人民解放军即将横渡长江，蒋介石政权行将覆灭之际，我们还在梦想依赖美国教会，继续自己的教育梦想，真有点不知今夕是何年。
19 49年1月21日，蒋介石在李宗仁、白崇禧、阎锡山等派系的联合打压下，又廹于美国的压力只得“引退”，宜布由副总统李宗仁代理总统。在此前后，国民党当局开始南迁广州，此时“和谈”又成为热点，一些民主人士和知名人士成为争取的对象。坚持将美国大使馆留在南京的司徒雷登，也几次约见吴贻芳，他也明白，吴贻芳虽然主张和平，但这时候她不会再来斡旋，他倒是希望如果国共和谈成功，能够实现“划江而治”，吴贻芳作为各方面都能接受的人物，是有着特殊作用的。
吴贻芳知道司徒雷登的用意，这时候她更不愿去当一个无趣的说客。吴贻芳并不知道的是，司徒雷登几次约见她的消息，也被中共密切关注着，她知道在学校有着思想左倾的教授，像陈中凡、刘开荣等，也有不少激进的学生，但她并不知道，在她的周围，有着中共的地下党员和组织，也在关注着她的一举一动。这些地下党员大都是学生，她们没有办法直接去做校长的工作，最为有效的办法就是通过与她“亲如父子，情同父女”的姨夫陈叔通来影响她。陈叔通是一位很有声望的爱国民主人士，他同中国共产党早有联系。吴贻芳去了上海，她告诉姨夫，现在学校已是人心浮动，有些外籍老师还有一些中国老师走了，有的学生也以种种理由不来上课了。政府的"抢救学人"行动虽然偃旗息鼓，但一批批学界精英还在出走，世界末日般的情绪，在一些人中弥漫。她说，学校不迁，她当然不会走。她还表示对于司徒雷登期望于她的，她实在不愿也无心于此。她的想法，得到了陈叔通的肯定和支持。陈叔通说，国民党大势已去，早已不得人心，留在大陆是对的。他认为，共产党人很是希望知识界人士留下来，中共办教育肯定需要人才，像吴贻芳这样广有声望的人正是他们所需要的。
陈叔通的点拨教诲，帮助吴贻芳下定了最后的决心。吴贻芳这一代知识分子，大都抱有教育救国的宏愿，如吴贻芳这样经历了欧风西雨的洗礼，深知一国之教育，对民族振兴之重要，所以，人生所系，希望所在，精神之寄托和安慰，都在教育之上。她相信姨夫的话，也相信自己的判断，她要与学校同在，与自己热爱的教育事业同在。
3月8日，行政院长孙科辞职，由何应钦继任。摇摇欲坠中的组阁，确是勉为其难，在确定教育部长人选时，张治中提议由吴贻芳担任。张治中当时还担任国共和谈的国民党代表，他女儿张素我曾经是金女大学生，他知道吴贻芳不仅有才干和品德出众，还有不依不傍的处世处事态度，无疑是一股难得的清流，在乱世之时，能为各方接受。
张治中陪同何应钦一起来到金女大。穿过长长的林荫大道，他们来到100号楼，主宾坐下，张治中先讲明来意，吴贻芳静静地听完，她几乎没有考虑就回答了：谢谢你们的好意，但我离不开金女大啊！
这样的话，1946年她就对宋美龄讲过。那一年2月，她刚刚从美国回来，经过重庆去看望宋美龄时，宋美龄提到，刚被日军释放不久回到燕京大学的司徒雷登提议她当教育部长，她当时婉拒的理由就是自己离不开金女大。更何况，她也知道，李宗仁的所谓代总统，不过是徒有虚名，处处受制，根本无法视事，蒋介石仍然大权在握，隔空指挥，她这时候，断断不会去趟浑水的。果然，何应钦的政府也是短命的，到了1949年的5月，何应钦也就辞职了。
吴贻芳了解到，济南和北平解放以后，齐鲁大学和燕京大学等教会大学还继续在办，她想以此来安抚人心。让吴贻芳最为担心的是学校和学生，早在两年前，如火如荼的学生民主运动让一直平静的校园暗潮涌动，在"争民主、争自由，反饥饿"运动中，人们看到了从所谓"象牙塔"里冲出来的金女大学生。吴贻芳曾经坚决不让军警进入学校，客观上也保护了地下党员和进步学生，同时，她也不希望学生走出校园走上街头，但她也感到，自己说出来的理由是苍白的，她无力说服学生。1949年4月1日，由张治中率领的参加国共和谈的国民党谈判代表离开南京北上，南京大专院校的学生举行了声势浩大的游行，表达对和平的愿望，吴贻芳事先得知当局会镇压的消息，她力劝学生不要参加，学生们坚持要去，游行果然遭到镇压。第二天一早，她带着鲜花去了鼓楼医院，看望受伤的学生，虽然其中并没有金女大的学生。
这时候，蒋介石、宋美龄夫妇没有忘记她这位老朋友。4月22日，国民党当局已经决定弃守南京，部署退却。宋美龄在溪口通过军用电台接通了她的电话，这次没有客套，没有寒暄，宋美龄直接提出要她离开南京去往南方。此时正是国民党仓皇辞庙之际，远在外地的宋美龄还记得她，让她深为感动，但她还是客气地谢绝了。当天下午，又有军人送来机票，此时的一张机票，并不是黄金可以换来的，吴贻芳虽然留意已决，但她也不忍心拂了宋美龄的面子，她在内室耽了好久才出来。机票留下了，她人也留下了，她“静静而又不安地迎接着光明的到来”。
也就在这天下午，一张由“国大代表”、国民党退役军官马青苑及金陵女大校长吴贻芳任正副主任的“治安维持会”的告示，开始出现在街头，一些维持治安的行动开始了。这件事情的主其事者是“国大代表”马青苑，他找到吴贻芳，希望一起出面维持社会治安，迎接解放军入城，吴贻芳当然希望能够和平过渡，她同意了。马青苑还通过电台与中共取得了联系，并接受了美国记者托平的采访，以安抚人心。
4月23日那天的南京是极不寻常的。第一个报道南京解放的美联社记者托平回忆，“天刚破晓就被南京北面的炮声和爆炸声惊醒了"。这一天，南京唯一一份仍在出版发行的报纸是基督教的《义士报》，报纸上载满了欢迎共产党的文章。
4月24日，毛泽东在为新华社写的消息《南京国民党反动政府宣告灭亡》中说：“在国民党军已离开南京，人民解放军尚未入城的时间，南京人民已于昨日组织治安维持委员会，并于昨日下午六时发电至毛泽东主席，欢迎人民解放军。该电称，毛主席勋鉴：南京守军于二十三日撤退。南京人民为安全计，联合发起各界组织治安维持委员会，推青苑为主任委员，贻芳为副主任委员，及委员十三人。地方尚称安定。恳请电饬京陵外围野战军，对南京予以和平接收，以慰民望。何时入城，并请电示，以便欢迎。南京治安维持委员会主任委员马青苑，副主任委员吴贻芳及委员等同叩梗酉。”
司徒雷登在回忆录中写道，“他们（解放军）纪律严明、士气高昂，和国民党军队冷漠的表情和混乱的指挥形成了鲜明的对照"。解放军入城以后，学校的教育秩序仍然正常，这正是吴贻芳所期望的。
5月16日，中共南京市委、军管会、市人民政府邀请文化、教育、科技界的知名人士举行座谈，刘伯承、宋任穷到会与大家见面并听取意见。吴贻芳在发言中，表达了对南京解放的欢欣和对解放军的谢意，她表示，“金女大愿在宗教信仰自由的原则下，为人民服务，在中共领导下，继续为社会培养人才”。后来，刘伯承、陈毅拜访了她，鼓励她继续把学校办好。
这一年的9月21日，吴贻芳作为特邀代表，参加了中国人民政治协商会议第一届全体会议。10月1日，她参加了开国大典，见证了一个历史新纪元的开始。